Farmaci nuovi contro il Covid-19: il Remdesvir è una possibile soluzione al problema?

Un chiarimento in merito del prof. Antonio Ponzetto

L’attuale recrudescenza della pandemia da Covid-19, amplificando l’incertezza sulla tempistica dell’uscita da questo incubo ossessionate, incomincia già a creare reazioni individuali e collettive di panico.

I numeri dei contagi e dei nuovi decessi, in crescita significativa nelle nostre città, incominciano a preoccupare le autorità sanitarie e l’opinione pubblica.

Tuttavia il problema diventa impressionate se si prende in considerazione l’aumento del contagio, che sembra proiettarsi in una progressione incontrollabile, sia a livello europeo che mondiale.

A prima vista sembra che a vincere sia la sensazione di essere prima o poi tutti destinati al contagio, dove la speranza sarebbe quella di attraversare questo “angoscioso percorso” nella condizione fortunosa di portatore “asintomatico”.

Tuttavia, questo desiderio collettivo e paradossalmente liberatorio, resta una pura illusione, tenendo conto che, in ogni caso, una modesta percentuali dei “contagiati” è destinata ad un “exitus” caratterizzato da grande sofferenza.

È evidente e comprensibile che in una tale situazione trovare un rimedio efficace, non solo annunciato, ma realmente disponibile, suscita un’aspettativa quasi morbosa.

La ricerca scientifica, sotto la pressione degli eventi sanitari e degli enormi interessi economici in campo, ha avanzato diverse proposte terapeutiche che però alla prova dei fatti si sono dimostrate dei palliativi, se non addirittura cause di scontri clinici contrapposti in merito alla loro presunta efficacia e pericolosità.

La panacea annunciata si dovrebbe realizzare con un “vaccino” che dovrebbe neutralizzare definitivamente il Covid-19, ma per ora questa soluzione resta ancora un miraggio.

Stessa cosa succede per l’annuncio e per le prime sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci innovativi antivirali.

L’opinione pubblica è spaventata, disorientata e sollecita di conoscere cosa ci sia di realmente disponibile in termini di prevenzione e di terapia contro il Covid-19. Tuttavia, quello che è prioritario è produrre una informazione ufficiale “univoca, rigorosa, semplice e accessibile a tutti”.

Un obiettivo che per ora risulta ancora quasi impossibile.

Ci giunge, al fine di documentare l’attuale scenario terapeutico, l’interessante segnalazione del gastroenterologo professor Antonio Ponzetto, che riportiamo integralmente.

Rinnoviamo i ringraziamenti all’Autore per la sua costante ed autorevole collaborazione. Buona lettura (m. b.).

 

Antonio Ponzetto, Professor of Gastroenterology,

Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino.

Ma allora il Remdesvir è utile o no?

Se scopri una bomba chiami gli artificieri, non i medici.

Se la bomba è scoppiata e ci sono feriti, chiami le ambulanze, medici ed infermieri per il primo soccorso. Solo dopo si preparano le sale operatorie, gli interventi chirurgici, le trasfusioni, gli antibiotici (vedi precedente articolo del 3 agosto).

Anche nel caso dell’infezione da SARS-CoV-2, la causa della malattia COVID-19, si procede per fasi.

A) Fase pre-infezione: la parola d’ordine è PREVENIRE.

Per questo si può ordinare l’isolamento (lock-down), che però causa la perdita di migliaia di posti di lavoro, e danni psicologici sempre più evidenti. Per i luoghi di lavoro, le scuole, i trasporti, più utile sarebbe la igienizzazione continua dell’aria respirata, per esempio facendo ricircolare l’aria attraverso filtri ad alta capacità da cambiare ogni 24 ore: ma ciò richiede un lavoro continuo e costoso. Meglio sarebbe far passare l’aria in ambiente sterilizzante per esempio per mezzo di lampade a ultravioletti. Si può fare con costi limitati, ha lunga durata, anche se è possibile solo dove c’è ricircolo dell’aria: treni, aerei, autobus, metropolitana, centri commerciali, e quasi tutti gli edifici moderni.

B) Se il virus è presente e lo incontri: non lasciarlo entrare!

Per questo ci sono le maschere “medicali” KN95, quelle indossate dal personale medico che cura i pazienti COVID-19. La scelta delle mascherine “chirurgiche” è efficace solo se TUTTI -nessuno escluso- le indossano SEMPRE (non si dovrebbe mangiare né bere in compagnia, non si può fumare: è improbabile che possa funzionare completamente).

C) Se il virus è entrato nel corpo: bloccalo!

Ci sono diverse possibilità, ma per ora sono quasi in arrivo sul mercato solo quelle basate sugli anticorpi diretti contro la parte del virus che si lega alle cellule bersaglio: anticorpi monoclonali altamente specifici da somministrare al paziente, oppure generati dal paziente stesso in seguito alla somministrazione di un vaccino efficace. L’esempio chiarissimo è il caso del Presidente Trump, che ha ricevuto una singola dose di 8 grammi di un cocktail di anticorpi monoclonali entro 6 giorni dai primi segni di infezione ed è guarito nonostante l’età, l’obesità. Anche gli anticorpi presenti nel plasma di pazienti guariti potrebbe essere utili, ma solo se dimostrati “bloccanti”, il che non è semplice. E poi il plasma è scarso, e scade velocemente.

D) Se non hai bloccato il virus: frénalo

Si può frenare in molti modi. (figura 2: come entra e si replica il virus nella cellula umana).

D 1- Ritardare la fusione con la cellula che possiede il recettore ACE2. Si può se si taglia l’enzima che permette la fusione della proteina S (spike) con la cellula; è stato usato un farmaco ben noto per bloccare la proteasi diretta contro il virus che causa l’AIDS (lopinavir/ritonavir), ma senza successo, se condotto in pazienti con malattia avanzata severa (1); sono stati proposti altri farmaci anti-proteasi in Giappone, ma non abbiamo ancora nessun dato sulla loro efficacia.  Un’ultima idea -ma per ora solo un’idea--si basa sulla dimostrazione che un acido grasso omega 6 blocca la proteina S in posizione chiusa, e questa pertanto non riesce a legare il recettore ACE2. Gli acidi grassi fanno parte della normale alimentazione umana, pertanto in futuro si tenteranno trials clinici anche con la somministrazione questo specifico acido grasso.

D 2 - Se non hai frenato la fusione del virus SARS-CoV-2 con la membrana cellulare, cerchi di limitare la sintesi delle proteine virali, cioè la prima tappa perché il virus riesca a moltiplicarsi. In teoria è possibile con alcune famiglie di antibiotici poco tossici: tetracicline, cloramfenicolo (non disponibile in Europa), e macrolidi (Figura 2). Solo questi ultimi sono stati usati ed hanno ricevuto enorme pubblicità, in particolare l’azitromicina. Studi controllati condotti in pazienti con malattia grave o già intubati hanno dimostrato l’inefficacia dell’azitromicina associata a idrossiclorochina (studio del WHO iniziato a marzo i cui dati preliminari sono stati resi pubblici il 15 ottobre (2)). Era –direi- prevedibile: in questa fase il virus non si replica più e la malattia è causata dalla trombosi vascolare e dalla “tempesta di citochine”.

D 3 - Se il virus è già riuscito a sintetizzare le proteine per riprodurre il suo materiale genetico, allora impedisci quest’ultima tappa. Si sperava agissero i farmaci definiti inibitori della RNA polimerasi, fra i quali remdesvir, favipiravir, umifenovir, e lo zinco. Solo il Remdesvir è disponibile in Europa e negli USA, e se ne parla molto, anche perché è un farmaco made in USA. Dell’efficacia dello zinco gluconato (o acetato) come inibitore della replicazione virale si è detto nei precedenti articoli (3 agosto e 28 aprile).

REMDESVIR. Anche in questo caso nessun trial clinico è stato condotto nelle fasi precoci dell’infezione. L’importante da marzo in poi era impedire la morte dei pazienti in terapia intensiva, e tutti gli sforzi si sono concentrati su questa -per fortuna minoritaria -categoria di pazienti. Tuttavia in questa fase il virus ha già ridotto, se non cessato, la replicazione, quindi un farmaco attivo contro la replicazione stessa non sembra la soluzione logica. Ora lo si sa. Infatti i risultati dei trials clinici randomizzati sono deludenti. Il citato rapporto del WHO conclude che Remdesvir non ha efficacia nel diminuire la mortalità dei pazienti con malattia conclamata o in terapia intensiva (come era prevedibile). Gli unici dati ottenuti invece da trials che includono pazienti non ancora in terapia intensiva sono più promettenti: Beigel et al. (3) riportano la mortalità nei pazienti ospedalizzati però anche in questo caso con malattia conclamata moderata-severa.

                        Mortalità a 15 giorni         mortalità a 29 giorni         giorni in ospedale

Remdesvir                   5,9%                     11,4%                                     9-12

Placebo                      10,4%                     15,2%                                    13-19

La mortalità a 29 giorni in questo trial era lievemente inferiore nei pazienti trattati ma non raggiunge la potenza statistica sufficiente a provare che Remdesvir sia efficace nei pazienti con malattia severa. Da questi dati promettenti discende la decisione dei medici del Presidente Trump e di tantissimi altri negli USA: trattare precocemente, PRIMA che il paziente infettato abbia sintomi gravi. Questo richiede come è ovvio la diagnosi di infezione ai primi sintomi, per cui si devono fare test a tappeto, a tutti e molto frequentemente. Quali test? La scelta è quella di un test autosomministrato, rapido, anche se non ad altissima sensibilità. Da maggio tutti gli atleti dell’NBA, e da agosto in alcune Università USA, tutti, ogni giorno eseguono un test sulla saliva, poco costoso, semplice da eseguire, anche da soli. Se questo risulta positivo, allora è indispensabile il controllo con il test “classico” del tampone che è più complicato, costoso, non possibile con frequenza, eseguibile solo da personale esperto con macchinari complessi.  La strategia TUTTI e SPESSO proposta dal Professor Michael Mina dell’Università di Harvard da maggio è stata pubblicata sul New England J Medicine a settembre (4, 5) ma non è ancora applicata su larga scala. (fig. 3).

Per una ottima revisione della letteratura sulle terapie pubblicate fino ad agosto consiglio la lettura dell’articolo del professor Teoh (6) che analizza 60 trials clinici, solo 9 dei quali randomizzati e dunque definibili statisticamente validi (purtroppo però eccessivamente costosi).

IN CONCLUSIONE.

La malattia COVID-19 procede per fasi, e così pure la terapia deve procedere per fasi.

1 - Fase di replicazione virale: la terapia deve iniziare al più presto possibile, prima dei sintomi. Lo zinco gluconato (o zinco acetato) ha probabilmente efficacia, non ha tossicità, ma deve essere assunto con una sostanza che lo faccia penetrare nelle cellule, per esempio la quercetina. Dato il basso costo di questa combinazione e la sua libera vendita, non interessa a nessuna casa farmaceutica; perciò non viene testata in trials clinici, ciascuno dei quali richiede investimenti di miliardi di euro, o dollari.  I farmaci inibitori della polimerasi (Remdesvir ed altri) in fase precocissima probabilmente hanno qualche efficacia, ma è ancora da dimostrare.

Gli anticorpi monoclonali al momento in studio ma non ancora approvati paiono efficaci al 70-80%.

2 - Fase del danno endoteliale e della trombosi vascolare. La terapia deve controbattere queste patologie; l’eparina a basso peso molecolare sottocute è il farmaco più usato. E’ plausibile che anche la protezione endoteliale con N-Acetil-cisteina diminuisca il danno.

3 - Fase della tempesta di citochine. La terapia è diretta contro l’iper-infiammazione. Si basa su cortisone ad alte dosi per un breve periodo (10 giorni). Altre terapie si basano sugli anticorpi monoclonali diretti contro gli effettori dell’iper-infiammazione (anti-interleuchina 6, anti-recettore dell’interleuchina-6, e simili). 

Se l’ossigeno circolante è scarso, viene supplementato. Se il paziente non respira in autonomia, viene intubato e sedato.

4 - Fase di recupero. Non è ancora chiaro quale terapia sia di aiuto ed efficace.

Ovviamente le fasi sono così definite per semplificare, ma si embricano. Le terapie analogamente devono seguire l’andamento clinico del singolo paziente.

 

Bibliografia

1-Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

2-www.medrxiv.org/content/10/1101/2020.10 WHO solidarity therapeutic trial produces conclusive evidence on the effectiveness of repurposed drugs for COVID-19 in record time.

3-Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. N Engl J Med 2020;  DOI: 10.1056/NEJMoa2007764 oct8 2020.

4-Mina MJ, Parker R, Larremore DB. Rethinking Covid-19 Test Sensitivity — A Strategy for Containment. N Engl J Med. 2020; sept. DOI: 10.1056/NEJMp2025631.

5- Larremore DB, Wilder B, Lester E, et al. Test sensitivity is secondary to frequency and turnaround time for COVID-19 surveillance. September 8, 2020

6-Teoh SL, Lim YH, Lai   Directly Acting Antivirals for COVID-19: Where Do We Stand? Frontiers Microbiology 2020; 11:1857. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01857

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.01857/full

 

 

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Articolo pubblicato il 30/10/2020